1．メンバー
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2．研究内容
（1） 活性化CD4陽性T細胞特異的に発現する新規免疫制御タンパク質の機能解析
（2）SOCS分子の標的細胞特異的輸送システムの開発と癌治療、及びワクチンに対するアジュバントとしてのSOCS分子の応用
（1） 活性化CD4陽性T細胞特異的に発現する新規免疫制御タンパク質の機能解析
免疫系は、病原体などの外敵から自己を守るために必須の生体機構です。しかし、免疫系の過剰な活性化は自らの組織を破壊し、ときに自己免疫疾患などの難治性疾患の原因となります。生体は免疫系に対して何重ものブレーキ機構を用意し、このような免疫系の暴走を可能な限り防止しています。したがって、免疫系の制御機構を解明することは免疫疾患の病因を探る上で重要であり、また、その治療法を開発する手がかりとなります。当研究室では、免疫制御機構に関わる新規分子を解明する目的で研究を行っています。これまでに、活性化ヘルパーT細胞特異的に発現する分子し、さらにその役割について解析を行っています。
免疫抑制性サイトカインTGF-βの刺激下でCD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）に発現する分子をスクリーニングし、新規膜タンパク質分子（クローン#88）を見出しました。図に示すように、活性化CD4陽性T細胞に強く発現し、脾臓やリンパ節を含む正常マウスの臓器や、各種細胞株ではほとんどmRNA発現がみられません。現在、この分子の遺伝子操作マウスを作製して、生体免疫系制御機構における重要性を明らかにしようとしています。
（2）SOCS分子の標的細胞特異的輸送システムの開発と癌治療への応用、及びワクチンに対するアジュバントとしてのSOCS分子の応用
サイトカインは、ホルモン同様、生体にとって必要不可欠な細胞間情報伝達物質です。しかしながら、そのシグナルの異常は、癌や慢性炎症性疾患、感染防御の低下、自己免疫疾患などの難病の原因となっています。ゆえに、過剰なシグナルが伝達を防止するために、生体は制御システムを持っています。SOCS分子は、そのサイトカインシグナル伝達の制御因子の一つです。現在、SOCS分子は、サイトカインシグナルのみならず、自然免疫シグナルおよびインスリンシグナルも制御することが明らかにされており、その欠損マウスはヒトのSLE様の自己免疫疾患を発症することも明らかになっています。当研究室においては、ヒトの病気とSOCS分子との関わりを明らかにし、SOCS分子を用いた癌、自己免疫病、生活習慣病、感染症などの治療法の開発を目指しています。
（2）-1 SOCS分子の癌細胞特異的輸送システムの開発と癌治療への応用
SOCSはJAKのキナーゼ活性を阻害する機能を持つ分子として1997年にわれわれの研究室でクローニングされました。近年、肝細胞癌、乳癌、前立腺癌、白血病などの悪性腫瘍においてJAK/STATシグナル伝達経路が過剰に亢進し、癌細胞の増殖に関与していることが報告されています。そのため、JAK/STAT系のシグナル伝達の亢進により増殖が亢進している癌に対してJAKの阻害分子であるSOCSを治療薬として使えるのではないかと考えられます。現在、われわれの研究室ではSOCS分子の癌細胞特異的な輸送システムの開発、及びSOCS分子の癌治療薬としての臨床応用を目指した研究を行っています。
サイトカインは、細胞の分化、増殖、生存などに重要な機能を持ち、生体にとっては必要不可欠な細胞間情報伝達物質です。しかし、サイトカインが過剰に存在したり、そのシグナルが過剰に伝達されたりすると、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患などが引き起こされる事が知られています。そのため、生体にはサイトカインシグナルが過剰に伝達されないための制御機構が備わっています。Suppressor of Cytokine Signaling (SOCS)分子はサイトカインシグナル伝達におけるnegative feedback分子として1997年に単離されました。構造的特徴(1つのSH2領域とSOCS box領域を持つ)から、現在計8個の分子がファミリーを形成していることが知られています。
SOCSファミリー分子は、それぞれ異なった分子機序でサイトカインシグナル伝達を制御します。SOCS-1はチロシンキナーゼの一つであるJAK分子と結合して、その機能を抑制することでサイトカインシグナルを制御します。CIS、SOCS-2は、受容体のリン酸化チロシンと結合し、STAT分子を競合阻害することで、サイトカインシグナルを制御します。SOCS-3は受容体のリン酸化チロシンと結合し、JAK分子にアクセスすることで、JAK分子の機能を阻害して、サイトカインシグナルを制御します。
遺伝子欠損マウスやヒトの疾患解析などから、SOCS分子の発現異常もしくは遺伝子変異による機能異常と感染症、癌、自己免疫病などの様々な疾患との関連が明らかになってきています。SOCS分子の発現や機能を何らかの手段で調節することが出来れば、これらの疾患の治療に応用できると考えられます。
現在、われわれの研究室ではSOCS分子の癌細胞特異的な輸送システム、及びSOCS分子による新規癌治療法を開発しています。方法として、SOCS遺伝子の発現ベクタ−を封入したナノ粒子に、癌細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体など、癌細胞を特異的に認識する分子を標識し、in vivoで癌細胞特異的なSOCS分子の輸送システムを開発しています。このように、SOCS分子を標的細胞特異的に輸送し、JAKを阻害することにより正常細胞への副作用の低い癌の新規治療法の開発を目指しています。
（2）-2 ワクチンに対するアジュバントとしてのSOCS分子の応用
サイトカインシグナルは免疫系の機能発現に重要であり、サイトカインシグナルの阻害分子SOCSは、免疫系の機能亢進に対してはブレーキ役としてはたらきます。SOCSのはたらきは免疫系の暴走をとめる上で重要ですが、ある種の状況下において必要十分な免疫応答が起こらない原因のひとつとなります。われわれの研究室では、SOCSの機能を解除することで免疫応答を高める方法を確立しようとしています。この技術は、ワクチン接種の際などに使用するアジュバント（＝免疫増強剤）として応用可能であり、これまで十分な予防効果が得られなかった病原体に対するワクチン開発に役立つものと期待されます。
前述のDDS（[2]-1参照）を応用して、SOCS阻害分子（ドミナントネガティブ分子）を免疫細胞へと輸送する手段を開発しています。標的とする免疫細胞特異的にSOCS機能を阻害し、サイトカインの効果を高め、免疫応答を増強します。この技術をワクチン接種と併用し、ワクチンの有効性を高めるアジュバント（免疫賦活剤）として利用できるように、マウスモデルでの研究を行っています。
（3）疾患関連タンパク質に対するプロテオミクス研究
悪性腫瘍（肺癌、消化器癌、卵巣癌など）や自己免疫疾患（関節リウマチなど）は難病であり、発症機序も不明で、特異的治療法も無い病気です。これらの疾患の発症機序を明らかにするためには、病態、進行状況を正確に把握し、エフェクタータンパク質の局在および翻訳後修飾を明らかにすることが重要です。そこで、われわれの研究室ではプロテオミクス手法を用いて疾患関連タンパク質を解析し、疾患のマーカーとなるタンパク質、さらに疾患の病因となり得るタンパク質を同定し分子標的治療薬の開発を目指しています。 大阪大学医学部附属病院の臨床教室と共同研究を行っております。
（大阪大学 免疫アレルギー内科、呼吸器内科、呼吸器外科、消化器外科、消化器内科、産婦人科、眼科、皮膚科、腎臓内科）
研究内容
1，癌、自己免疫疾患などの新規バイオマーカー探索
肺癌、胃癌、卵巣癌などの癌、及び、全身性エリテマトーデス(SLE)や関節リウマチなどの自己免疫疾患における新規バイオマーカーを図に示している手順で2次元電気泳動法とLC-MS/MSなどの質量分析計を組み合わせて同定しています。
これまでにSLEや肺癌の患者血清を解析しマーカーとなる自己抗体を同定、報告しています。
2次元電気泳動法と患者血清を用いたウェスタンブロット法により、疾患特異的な自己抗体をプロテオームレベルでスクリーニングしています。この手法を様々な疾患に応用し、バイオマーカーの探索を行っています。
2，癌発生に関連するタンパク質の探索
プロテオミクス手法を用いて癌の発生に関わるシグナル伝達の異常に関与する疾患関連タンパク質を探索しています。
これまでに若年発症型消化管間質腫瘍(Gastrointestinal Stromal Tumor)の腫瘍発生におけるチロシンキナーゼ型膜タンパク質であるKITの糖鎖の異常を同定、報告しています。
3，抗ガン剤自然耐性に関与するタンパク質の探索
卵巣癌における明細胞腺癌など、ある種の癌の組織型において抗ガン剤抵抗性を示すことが報告されています。このような癌はもともと抗ガン剤に対して抵抗性を示すことから自然耐性と呼ばれています。そこで、抗ガン剤抵抗性に関与するタンパク質を同定しそのメカニズムを明らかにすることで、有効性の予測やさらに自然耐性の克服を目指して研究を行っております。
そこで、われわれの研究室では卵巣癌などにおいて、抗ガン剤抵抗性と感受性との間でのタンパク質の発現の差を2D-DIGE法やiTRAQ法にて解析し、抗ガン剤自然耐性に関与する分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしようと考えております。
4，抗ガン剤獲得耐性に関与するタンパク質の探索
多くの癌細胞は抗ガン剤を使い続けることで耐性を獲得します。このような現象は獲得耐性と呼ばれていますが、その詳細なメカニズムは解明されていません。そこで、分子標的薬を用いたモデルを用いて獲得耐性に関与する分子を同定し、そのメカニズムを明らかにしようとしています。
これらの結果をもとに異なる構造の阻害剤を開発することで、抗ガン剤獲得耐性を示す腫瘍において新たな治療薬を開発し、治療薬に応用できると考えられます。
〈当研究室との共同研究〉
最近、ダイオキシンレセプターであるAryl hydrocarbon receptor (Ahr)が、関節リウマチなどの自己免疫病の主因となるTh17 (IL-17を産生するT細胞集団)の分化に関与することが大阪大学大学院生命機能研究科、岸本研究室において発見されました。
我々は岸本研究室の共同研究先としてAhrと自己免疫病との関連を遺伝子欠損マウスを用いて解析しています。
岸本研究室
http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labo/32a.html
業績目録
（欧文）
1）T. Kawabe, T.Naka, K.Yoshida, T.Tanaka, H.Fujiwara, S.Suematu, N.Yoshida, T.Kishimoto, H.Kikutani. The Immune response in CD40-deficient mice: Impaired immunogloblin class switching and germinal center formation. Immunity:1,167-178,1994.
2） M. Fujiwara, H.Kikutani, S.Suematu, T.Naka, K.Yoshida, N.Yoshida, T.Tanaka, M.Suemura, N.Matsumoto, S.Kojima, T.Kishimoto, N.Yoshida. The absence of IgE antibody-mediated augmentation of immune responses in CD23-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.91: 6835-6839,1994.
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5） H. Ochi, T.Tanaka, Y.Katada, T.Naka, M.Aitani, S.Hashimoto, K.Maeda, K.Toyoshima, T.Igarashi, M.Suemura. Functional Disturbance of Naive T Lymphocytes in Very High IgE Producers:Depletion of Interleukin-4-Induced Interleukin-4-Producing Cells. Int Art Allergy Immunol: 109,236-242,1996.
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